熊去氧胆酸

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid )为甾体化合物，系胆酸的类似物，有利胆作用，用于治疗胆固醇结石，预防药物性结石形成。本品被认为疗效优于鹅去氧胆酸，副作用小于鹅去氧胆酸。其天然来源­——熊的胆汁较少，现多用来源较丰富的牛、羊的胆酸或鹅去氧胆酸为原料，半合成制备。

化学名：3α,7β-二羟基-5β -胆甾烷-24-酸

分子式：C24H40O4

分子量：392.58

性状 ：本品为针状结晶，熔点119℃。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、乙醚，不溶于水、石油醚、苯。

1、 本品为正常胆汁中游离胆汁酸成分，可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使本品在胆汁中含量增加，有利胆作用。本品能抑制肝脏胆固醇的合成，能显著降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的克分子数和胆固醇的饱和指数，从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解。尚能松弛Oddi括约肌，利于结石中胆固醇的溶解，使结石形成指数大大降低，并有利胆作用。

2、 本品还能减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒、解毒能力;并可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度;抑制消化酶、消化液的分泌。其作用机制为降低胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶(β-羟β-甲基戊二酸辅酶A还原酶)的活性，提高胆固醇代谢酶7α-轻化酶的活性，由此降低胆汁胆固醇的饱和度，有利于结石中的胆固醇逐渐溶解。

主要应用：

① 治疗胆固醇结石：适用于胆囊功能正常、透光、直径10-15mm的非钙化结石。

② 预防胆结石形成：有些患者需长期服用会形成胆固醇结石的药物：如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺(消胆胺);或长期进食高胆固醇饮食的人;有易感遗传因素者，均可服用本品预防胆结石形成。

③ 治疗胆囊炎、胆管炎、胆汁性消化不良、黄疸等。

④其它可用于治疗回肠切除术后脂肪泻，胆固醇结石形成，高三酰甘油血症，肝肿大，慢性肝炎，亦可用于胆汁反流性胃炎。

熊去氧胆酸除有以上应用外，对许多肝疾病也有治疗作用。

1、 原发性胆汁性肝硬化(PBC)

(1) 临床表现

PBC多见于中年女性(占90%).，临床表现有瘙痒、黄疸、肝肿大、骨质疏松等。对患者进行抗线粒体抗体检查，可发现绝大多数呈现阳性。PBC 的病理特点为肝内胆管呈进行性破坏、汇管区炎症、纤维化，最后导致高胆红素血症和肝硬化。

(2)发病机制

发病机制为胆汁酸潴留产生毒性作用，以及免疫异常引起继发性胆管破坏。其自然病程可向三个不可逆阶段发展：(1)肝硬化;：(2)血清胆红素> 100μmol/L同时并发慢性肝病;(3)死亡(除非进行肝移植)。

(3)临床资料

1985年，David等率先用熊去氧胆酸治疗6例PBC 患者获良好效果。近年来，越来越多的研究表明，熊去氧胆酸是迄今为止唯一被证实安全有效的PBC治疗药物。Corpechot等将146例PBC患者随机分为2组，分别给予熊去氧胆酸一日13~15mg/kg和安慰剂，治疗2年。此后，熊去氧胆酸组继续治疗2年，而安慰剂组改用熊去氧胆酸再治疗2年，并在随访中进行肝活检。

(4)研究结果

熊去氧胆酸能使患者的临床症状改善，血清胆红素明显下降，提示胆汁淤积的其他实验室指标如碱性磷酸酶(AKP)、丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)及总胆固醇等亦明显降低。此外，熊去氧胆酸能使PBC患者由早期(无纤维化阶段)进展为晚期(纤维化或硬化阶段)的速度明显减慢，而对晚期病例无明显疗效。总之，熊去氧胆酸能延缓PBC的病理进程，且仅对早期PBC 患者有显效，因此建议在确诊后尽早使用熊去氧胆酸治疗。为了研究熊去氧胆酸对PBC患者生存期的影响，Papatheodoridis等对PBC 患者进行了长期随访.结果发现熊去氧胆酸并不能延长PBC 患者的生存期。Verma等[3]对熊去氧胆酸治疗代谢性骨病(PBC并发症之一)的效果进行研究观察.结果发现PBC 患者的钙离子吸收障碍可被部分纠正，但仍需进行长期研究来论证熊去氧胆酸能否促进钙离子吸收以及钙离子吸收后能否改善患者的骨病。因为对某些PBC 患者，使用熊去氧胆酸治疗的效果仍较差。已有大量研究着手于寻找安全有效的替代药物，但目前尚无理想结果。

2、原发性硬化性胆管炎(PSC)

PSC的特征性病变为大胆管斑片状闭塞性炎性纤维变性。慢性炎症使胆管广泛性狭窄，从而导致胆汁淤积和肝硬化。典型的临床表现为由隐匿性慢性胆汁淤积引起的症状，包括黄疸、瘙痒、疲劳和身体不适。Stiehl等报道，PSC患者长期13服熊去氧胆酸一日15-20mg/kg，能使其临床症状明显改善，血清胆红素水 平、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)等均较对照组明显下降，肝脏病理改变亦有好转，由此可推测患者的生存期可能延长。近年来，对PSC 的研究侧重于其发病机制，多数学者认为PSC 为一种免疫介导的疾病，易发展为胆管癌.且诊断较困难，因此主张对确诊为PSC 的患者早期行肝移植手术。

3、囊性纤维化(CF)

CF是一种遗传性疾病。常见的肝胆系统并发症有肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、胆石症等。约5%-10%CF患者合并胆汁性肝硬化。研究表明，熊去氧胆酸一日20mg/kg，可以改善胆汁淤积引起的肝损害.延缓CF相关肝病的自然病程，改善脂蛋白代谢，提高体内必需氨基酸的含量。

4、妊娠肝内胆汁淤积(ICP)

ICP是妊娠期特有的疾病，多发生于妊娠晚期。病因尚不明确，临床特征为先发生瘙痒而后出现黄疸。目前认为，熊去氧胆酸是ICP患者可选择的最佳治疗药物。Mazzella等将30例ICP患者分为2组，治疗组共20例，给予大剂量熊去氧胆酸(一日20~25mg/kg)治疗，对照组共10例。结果显示，大剂量熊去氧胆酸对孕妇和胎儿均是安全的，其不仅使患者的瘙痒症状明显减轻，亦使血清胆汁酸、胆红素、转氨酶等生化指标显著降低，羊水中结合型胆汁酸(CCA)、鹅去氧胆酸水平下降，且均具有统计学意义。

④ 治疗胆固醇结石：适用于胆囊功能正常、透光、直径10-15mm的非钙化结石。

⑤ 预防胆结石形成：有些患者需长期服用会形成胆固醇结石的药物：如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺(消胆胺);或长期进食高胆固醇饮食的人;有易感遗传因素者，均可服用本品预防胆结石形成。

⑥ 治疗胆囊炎、胆管炎、胆汁性消化不良、黄疸等。

④其它可用于治疗回肠切除术后脂肪泻，胆固醇结石形成，高三酰甘油血症，肝肿大，慢性肝炎，亦可用于胆汁反流性胃炎。

便秘、瘙痒、头痛、胃痛、心动过速、胰腺炎、过敏

1.疗程6个月时，B超及胆囊造影未见结石变化，应换用其他方法治疗。

2.孕妇，严重肝炎、肝功能不全，胆道梗阻者禁用。

3.本品不能用于溶解其它类型结石，如胆色素结石，混合结石。用本品溶石6-12月，偶见结石钙化，故治疗6个月无效，应换药。

4、与消胆胺、考来替泊及含氢氧化铝的抗酸剂合用可致本药吸收减少

急性胆系感染、胆道梗阻、孕妇及哺乳期妇女。