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维生素D

摘要

维生素D(vitamin D )又称钙化醇,麦角甾醇,麦角骨化醇,“阳光维生素”,抗佝偻病维生素。属脂溶性维生素。种类很多,以维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)较为重要。来自食物和阳光(紫外线可以作用于皮肤中的油脂以制造出维生素D,然后被吸收入人体内)。从口中所摄取的维生素D由小肠壁与脂肪一起吸收。烟雾会遮断制造维生素D的太阳光线;在强烈的日晒灼伤后,皮肤将停止制造维生素D。

维生素D-发现过程

维生素D的发现是人们与佝偻症抗争的结果。早在1824年,就有人发现鱼肝油可在治疗佝偻病中起重要作用。1918年,英国的梅兰比爵士证实佝偻病是一种营养缺乏症。但他误认为是缺乏维生素A所致。1930年Gottingen大学的A.Windaus教授首先确定了维生素D的化学结构,1932年经过紫外线照射麦角固醇而得到的维生素D2的化学特性被阐明。维生素D3的化学特性知道1936年才被确定。

维生素D-化学结构

麦解固醇及7-脱氢基胆固醇在紫外线作用下转变为维生素d2及维生素d3维生素d(vd)是环戊烷多氢菲类化合物,可由维生素d原(provitamind)经紫外线270~300nm激活形成。动物皮下7-脱氢胆固醇,酵母细胞中的麦角固醇都是维生素d原,经紫外线激活分别转化为维生素d3及维生素d2量少,但人工照射者多为此型(图5-6)。维生素d的最大吸收峰为265nm,比较稳定,溶解于有机溶媒中,光与酸促进异构作用,应储存在氮气、无光与无酸的冷环境中,油溶液加抗化剂后稳定,水溶液由于有溶解的氧不稳定。双键系统还原也可损失其生物效用。

维生素D-生理代谢

从食物中得来的维生素d,与脂肪一起吸收,吸收部位主要在空肠与回肠。胆汁帮助其吸收。脂肪吸收受干扰时,如慢性胰腺炎脂肪痢及胆道阻塞都会影响他的吸收。吸收的维生素d与乳糜微粒相结合,由淋巴系统运输,但也可与维生素d运输蛋白(α-球蛋白部分)相结合在血浆中运输。有些与β-脂蛋白相结合,口服维生素d与乳糜微粒结合,比从皮肤中来的与蛋白结合者易于分解。

当维生素d运到肝脏中,在微粒体中经单氧酶系统作用,将其25位羟基化形成25(oh)d(25-hydroxy vitamin d3),肝外的其他组织也可吸取维生素d及25-(oh)d3,因此组织中维生素d及25(oh)d3及其总量比血浆中多,如果靶组织需要,可将其释放出来,他们在脂肪组织中最多,释放速度最慢,当体重减轻,脂肪减少时,他们也可释放出来。静脉注射维生素d,较快的由血浆进入到组织中。血浆中25(oh)d3在注射后1~3天达到高峰,其浓度可达到20~40ng·ml-1,最高可达80 ng·ml-1。浓度与摄入量有一定的关系,小于4 ng·ml-1,临床上可发生佝偻病及骨质软化。25(oh)d3在肾线粒体单氧酶作用下(酶系统包括细胞色素p450、铁硫蛋白及黄素蛋白),经羧基化,转变为1,25(oh)2d3(1,25-dihydroxy vxtamin d),他是维生素d的生物作用形式,现将其作为激素。其作用方式与其他固醇类激素相似。在靶组织中都有其受体,1,25(oh)2d3与受体形成复合物内,与细胞核或染色体相结合,通过dna转录作用合成信使rna(mrna),并转译为蛋白质,1,25(oh)2d3在血浆中由分子量为52,00的蛋白质输送至靶组织(如小肠、骨、肾等),在这些组织中既有1,25(oh)2d3的受体,又有需要vd的钙结合蛋白(calcium binding protein,cabp),说明1,25(oh)2d3的影响。最近,报道胰脏内有1,25(oh)2d3及cabp,二者均存在于分泌胰岛素的β细胞内,在维生素d空竭情况下,可以阻止胰岛素的分泌,也有人证明1,25(oh)2d3对于干细胞的生长与分化有关。

在肾中1位羧基化酶与24位羧基化酶相抑制,为血钙水平所控制。在正常血钙浓度下(9.5mg%)肾中1α羧基化酶与24位羧基化酶都有活力,所以既能合成1,25(oh)2d3也能合成24,25(oh)2d3,血清钙低时,刺激1位羧基化酶,钙多时抑制此酶。由此以调节1,25(oh)2d3合成之量。1,25(oh)2d3合成量多,24,25(oh)2d3合成量少,除血钙外,尚有其他因 素影响1,25(oh)2d3如甲状旁腺素(parthormone,pth)、降钙素(calcitonin,ct)、催乳激素都可使其增多。肾为2个羧基化的主要组织,但在体外试验已证明骨、胎盘、肠及蛋黄均有此功能。

1,25(oh)2d3的分解代谢与24,25(oh)2d3的途径相类似。24位羧基化后可进一步氧化成24位氧络物,然后23位羧基化,侧链分裂。26-c,27-c可氧化co2水溶性代谢物有维生素d3-23羧酸(calcitroic acid),也可产生内酯及酸酯,维生素d的分解代谢主要场所在肝内,并将其代谢物排入到胆汁中,口服维生素d比从皮肤中得来的易于分解。25(oh)2d3及1,25(oh)2d3也可以葡糖苷酸形式通过胆肝形成肝肠循环或从大便中排出。口服生理剂量48h后,30%的剂量从大便中排出,仅2-~4%从尿中排出

维生素D-生理功用

(1)维持血清钙磷浓度的稳定 血钙浓度低时,诱导甲状旁腺素分泌,将其释放至肾及骨细胞。在肾中pth除刺激1位羧化酶与抑制24位羧基化酶外,还促使磷从尿中排出,钙在肾小管中再吸收。在骨中pth与1,25(oh)2d3协同作用,将钙从骨中动员出来。在小肠中1,25(oh)2d3促进钙的吸收。从这三条途径使血钙恢复到正常水平,又反馈控制pth的分泌及1,25(oh)2d3的合成。在血钙高时刺激甲状腺c细胞,产生降钙素,阻止钙从骨中动员出来,并促使钙及磷从尿中排出。小肠吸收磷为主动吸收,需要能量,钠、葡萄糖、1,25(oh)2d3及血清磷低时(8mg%以下),刺激1,25(oh)2d3的 合成,促进小肠对钙、磷的吸收。由于pth不参加反应,所以钙从尿中排出而磷不排出,从而使血钙略有上升,而磷上升较多,使血磷恢复正常值。

(2)促进怀孕及哺乳期输送钙到子体 1位羧基化酶除受血清中钙磷浓度及膳食中钙磷供给量的影响外,还受激 素的影响,停经后的妇女1,25(oh)2d3浓度减低,易有骨质软化等症状。

孕妇多喝牛奶补充维生素D在怀孕期间1,25(oh)2d3血浆浓度上升,哺乳期继续上升,断乳后母体逐渐恢复到正常水平。24,25(oh)2d3之水平与之相反,怀孕期下降,断乳后恢复到正常。胎盘也有1位羧基化酶,在怀孕期间无肾动物也能合成1,25(oh)2d3。乳腺也是1,25(oh)2d3的靶组织,对乳中钙的水平直接关系,怀孕及哺乳期间母亲可从自身的骨中将钙输出以维持胎儿婴儿正常生长,维生素d供应充足者,在断乳后,又可重新获得钙,维生素d缺乏者,这种恢复能力较差。

(3)1,25(oh)2d3作用机理 1,25(oh)2d3对小肠作用为诱导合成cabp. 1,25(oh)2d3与小肠细胞的受体形成复合体进入细胞核染色体上,促使cabp的信使rna(mrna)的合成,此mrna在胞浆内转录为cabp。这种蛋白促使钙离子通过微绒毛刷状缘(microvillus brush border),积累于肠细胞的线粒体或其他部位。通过na+将ca2+挤出基底-外侧膜外(basal-lataaral mebrace)。1,25(oh)2d3对肾小管ca2+的再吸收作用与在小肠中是一样的。1,25(oh)2d3也可以在低血浆钙及膳食中钙缺乏时,将钙从骨中动员出来,但在骨中未发现有cabp, 1,24,25(oh)2d3可以促进小肠吸收钙,但不能从骨中将钙动员出来,所以1,25(oh)2d3对骨的作用机理与对小肠者是不同的,但目前还不清楚。

骨的矿物化作用的机理尚未阐明,补充1,25(oh)2d3给缺乏维生素d的动物及人体,都不能有助于骨中矿物质的沉积。动物体内虽然分离出许多维生素d代谢产物但迄今尚未找出对骨的矿物化有明显作用者。在现阶段中只了解到维生素d促进钙磷的吸收,又可将钙磷从骨中动员出来,使血浆钙、磷达到正常值,促使骨的矿物化,并不断更新。

维生素D-缺乏症状

维生素D缺乏会导致少儿佝偻病和成年人的软骨病。症状包括骨头和关节疼痛肌肉萎缩失眠紧张以及痢疾腹泻

维生素D主要用于组成和维持骨骼的强壮。它被用来防治儿童的佝偻病和成人的软骨症,关节痛等等。患有骨质疏松症的人通过添加合适的维生素D和镁可以有效的提高钙离子的吸收度。除此以外,维生素D还被用于降低结肠癌乳腺癌前列腺癌的机率,对免疫系统也有增强作用。

抗维生素d佝偻病的X照片维生素D的作用机制。维生素D的前体(生成维生素D的原料)存在于皮肤中,当阳光直射时会发生反应转化为维生素D3,D3分子被运送到肝脏并且转化为维生素D的另一种形式25位单脱氧胆固醇,这种形式的效用更大。然后25位单脱氧胆固醇又被转运到肾形矿脉并在那里被转化为1,25位二羟胆钙化(甾)醇,这种形式是维生素D最有效的状态。然后维生素D将和甲状旁腺激素以及降血钙素协同作用来平衡血液中钙离子和磷的含量,特别是增强人体对钙离子的吸收能力。

维生素D不应该用于血钙过高的病人,或者血液中钙离子含量偏高的人。另外对患有肾结石动脉硬化的病人来说也必须小心使用,因为维生素D可能会引起他们的甲状旁腺疾病,削弱肾功能甚至引起心脏疾病。

克罗恩氏病皮质类固醇对维生素D的作用有抵消作用。消胆胺和矿物油会抑制人体对维生素D的吸收,所以应该避免一起食用。苯妥英钠和安眠药可能增加维生素D的效果而降低血压

缺乏维生素D最典型的会引起少儿的佝偻病和成人的软骨病。其它的典型症状还包括肌肉萎缩,痢疾腹泻失眠,紧张等等。居住在地球南北极的人和一些常年室内工作的人往往无法自身合成足够的维生素D,还有一些疾病也影响维生素D的吸收,比如克罗恩氏病(Crohn’s disease)等等。

维生素造成的主要毒副作用是血钙过多,早期征兆主要包括痢疾或者便秘头痛,没有食欲,头昏眼花,走路困难,肌肉骨头疼痛,以及心律不齐等等。晚期症状包括发痒,肾形矿脉功能下降,骨质疏松症,体重下降,肌肉和软组织石灰化等等。

维生素D-作用疾病

美国科学家一项为期40年的研究发现,每天服用一剂维生素D能把罹患乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的风险降低一半。阳光照射在皮肤上,身体就会产生维生素D,这部分维生素D占身体维生素D供给的90%。

癌症专家说,有关这种“阳光维生素”防癌作用的证据十分充分,公共卫生部门必须采取紧急行动提高人们体内的维生素D的水平。近几年来,越来越多的证据表明,缺乏维生素D可能对身体极其有害。据认为,心脏病、肺病、癌症、糖尿病高血压精神分裂症多发性硬化等疾病形成都与缺乏维生素D密切相关。

维生素D的作用不可低估:

心脏病:维生素D可降低对胰岛素的耐受性,而胰岛素耐受性是导致心脏病的主要因素之一。

日光浴可促进维生素D生成肺病:肺部组织在人的一生中会经历修复和“改造”,由于维生素影响多种细胞的生长,它可能对肺的修复过程起到一定的作用。

癌症(包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等):据认为,维生素D对调节细胞繁殖起到关键作用—癌症患者体内则缺乏这种调控机制。因此,通过防止细胞过度繁殖,维生素D就能预防某些癌症。

糖尿病:在Ⅰ型糖尿病中,免疫系统会杀灭人体自身的细胞。科学家认为,维生素D可起到免疫抑制剂的作用。他们认为,它也许能防止免疫系统的过度反应。

高血压:维生素D为颈部甲状腺上的副甲状腺所利用。这些腺体分泌出一种调节体内钙水平的激素,钙则帮助调节血压,但科学家尚未完全理解这一过程。

精神分裂症:患精神分裂症的几率大概与出生前几个月的日照情况有关。缺乏日照可能会导致维生素D缺乏。科学家认为,这会改变胎儿大脑的发育。

多发性硬化:缺乏维生素D会限制人体产生的1,25二羟基维生素D3,这是维生素D3的一种激素形式,可以调节免疫系统。它的缺乏可能提高患上多发性硬化的风险。

佝偻病和骨质疏松:维生素D可坚固骨骼,预防儿童佝偻病和老年骨质疏松症。

药物补充维生素D美国科学家评估了自上世纪60年代以来几乎每篇讨论维生素D与癌症两者关系的论文后说,要保持身体健康,每天需服用1000国际单位(25微克)的维生素D。他们在《美国公共卫生杂志》上撰文说,维生素D缺乏是一种普遍存在的现象。与此同时,研究发现,缺乏维生素D的人患某些癌症的风险越来越高。这两种现象合并起来看,意味着维生素D缺乏或许是每年数千患者因结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和其他癌症过早离开人世的原因。

这些科学家建议的维生素D摄入量是目前美国维生素D建议摄入量的2.5倍。英国没有官方的建议摄入标准,但每年从10月到次年3月的短暂白昼和漫长黑夜意味着冬去春来时60%的英国人体内维生素D不足。

由于对维生素D的研究越来越深入,各国都开始修改有关日光浴危害的警告。澳大利亚癌症理事会协会首次承认,晒太阳有利于健康。在这项新的研究中,美国圣迭戈加利福尼亚大学的癌症专家们在锡德里克•加兰教授的领导下,回顾了1966年—2004年发表的63项讨论维生素D与癌症关系的论文。他们发现,在日照较强的美国东部地区的居民因倾向躲避阳光照射,缺乏维生素D的可能性较大,患癌症的风险也较高。

维生素D-正常需求

1.成人的建议每日摄取量是5μg。

2.妊娠期和哺乳期女性应当增加1倍左右的摄入量。

3.每天手脚露出30厘米,在阳光下晒30分钟,有效的防止维生素D的缺乏。

过量表现:一些学者认为长期每日摄入25μg维生素D可引起中毒,这其中可能包括一些对维生素D较敏感的人,但长期每天摄入125μg维生素D则肯定会引起中毒。中毒的症状是异常口渴,眼睛发炎皮肤搔痒厌食嗜睡呕吐、腹泻、尿频以及钙在血管壁、肝脏、肺部、肾脏、胃中的异常沉淀,关节疼痛和弥漫性骨质脱矿化。我国制定维生素D可耐受最高摄入量为20μg。

正常人及病人血清碱性磷酸酶、钙、磷浓度:

血清碱性磷酸酶(布氏单位·ml (国际单位umol·mm·l)血清ca(mg%)血清p(mg%)

正常婴儿5~1526~80105 ~ 8

正常成人3~516~26103~4.5

佝偻病人>20>1158~93

骨质软化病人158092~3

甲状旁腺素过多4~2020~12012~162~8

骨质疏松21010~124~5

变形性骨炎(paget's)50268104

成骨细胞瘤30160104

需要人群:

1.住在都市的人,特别是浓烟污染的地域的人应该摄取更多的维生素D。

2.夜间工作者、修女,或者是因为服装、生活方式而不能充分得到阳光的人要特别注意在饮食中增加维生素D的摄取。

3.如果您正服用抗痉挛的药物,则必须增加对维生素D的摄取。

4.饮用未添加维生素D牛奶的小孩必须增加维生素D的摄取量。

5.皮肤颜色较黑且住在北方气候地域的人需要更多的维生素D。

鱼肝油食物来源:鱼肝油、牛奶、蛋黄等动物性食品中有维生素d3,蕈及麦角中维生素d2,皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射变为维生素d3前体(previtamin d3),然后在一定温度下异构为维生素d3,这一过程比较缓慢,37℃时维生素d3可达80%,温度低时转换率小些。皮肤中维生素d3与前体仍继续异构为维生素d3为机体所利用。因其转变过程缓慢,不致产生毒性,血浆25(oh)维生素d3不超过80%,温度低时转换率小些。皮肤中维生素d­3与前体呈一定的平衡。血浆中有维生素d3结合蛋白,可将维生素d3从皮肤中带到血流中,这种蛋白不与前体结合。为了获得新的平衡,前体不断地变成维生素d3。停止照射后,皮肤中储存的前体仍继续异构为维生素d3为机体所利用。因其转变过程缓慢,不致产生毒性,血浆25(oh)维生素d3不超过80 ng·ml-1,摄取大剂量者可上升到400 ng·ml-1,易产生毒性。

  

维生素d的形成和羟化代谢吸收:维生素D是一个总称,由类固醇衍生而来,以维生素D2和维生素D3最为重要。维生素D2来源于植物,维生素D3是动物细胞内7-脱氢胆固醇转化而来,两者皆有日光作用而形成。从口中所摄取的维生素D由小肠壁与脂肪一起吸收。约90%被吸收的维生素D与乳糜微粒结合进入淋巴系统,其余与α-球蛋白结合,维生素D的这种吸收过程有效性约为50%。已确定维生素D有16种以上形式的代谢物,大多数是生理上无活性的排泄形式。

50岁以下的人每天应该提供200国际单位的维生素D,51岁至70岁的人需要400国际单位,70岁以上需要600国际单位.随着年龄的增长而增加需求量是因为皮肤随着年龄的老化,制造维生素D的能力越来越低。

儿童,大人和孕妇最多吸收2000国际单位,超过这个量就会起反作用。因为维生素D可溶于油脂,过量会影响健康。但是维生素D过低也就没法预防慢性疾病和骨质疏松。每天摄入1000国际单位的维生素D就可以既有保健作用又不会起反作用。只要你不过量吃肝油,就绝不会摄入过量维生素D,通过晒太阳也不用担心会制造过量或不足量,因为人体自身会调节。如果你患有皮肤病的话,最好要先咨询过专家意见来调节晒太阳的时间长短。

维生素D-临床应用

维生素d除防治维生素d3缺乏病外1,25(oh)2d3可防治下列病症:

肾性骨病①肾性骨病,肾功能不全缺少1位羟基化酶,体内不能合成1,25(oh)2d3必须从体外摄取;

②难治疗抗维生素d3佝偻病,由于遗传因素,磷从肾排出过多;

③甲状旁腺素缺少症,患者不能在低血浆ca时产生1,25(oh)2d3;

④抗维生素d的佝偻病,维生素d供应正常但仍有佝偻病,由于代谢上的缺陷,不能1位羧基化;

癫痫病人使用苯巴比妥可能导致骨病。也可用25(oh)2d3的生理剂量为1μg/天。此剂量也可作为治疗剂量。

维生素d中毒剂量与生理剂量相差不多,婴儿服用50μg(200iu)或更少一些可以导致血钙过多,肾功能不全。成人中毒剂量个体差异较大,有人口服2000iu中毒现象,口服5000iu者易中毒,口服量不能超过800iu。用维生素d治疗时,要检查血钙水平,如血钙正常不致中毒,轻度中毒呕吐食欲不振等现象,重者可致死亡。维生素d毒性可由于血流中25(oh)2d3水平高代替1,25(oh)2d3与蛋白受体结合,因此1,25(oh)2d3不能进入细胞,也不能起控制钙的吸收及动员骨钙的作用,因此血钙水平高,而使肾、心脏及主动脉钙化,治疗维生素d过多时可用低钙膳及动员骨钙的作用,因此血钙水平高,而使肾、心脏及主动脉钙化,治疗维生素d过多时可用低钙膳及糖皮质激素以减低血清钙的水平。

中毒时尿中排出ca量过多比血钙过高发生较早,尿钙过高易形成肾结石

维生素d及25(oh)d3可以储存,维生素d储存时间一般为1~4个月,有的可达18个月之久。维生素d代谢物也可产生中毒现象,但由于其生物半衰期短,中毒时间也较短,25(oh)d3可达数周,1,25(oh)2oh3仅有数日。

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